目的研究慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并Ⅱ型呼吸衰竭（Ⅱ-RF）患者血清中Kruppel样因子5（KLF5）和趋化因子配体12（CXCL12）的水平变化及意义。方法选取2020年8月至2023年1月该院收治的164例AECOPD合并Ⅱ-RF患者为观察组，根据预后情况将观察组患者分为预后良好组和预后不良组，另选取同期在该院体检的体检健康者90例作为对照组。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定所有研究对象血清KLF5、CXCL12水平；Pearson相关分析AECOPD合并Ⅱ-RF患者血清KLF5、CXCL12水平与肺功能相关指标及急性生理与慢性健康状况评价Ⅱ（APACHEⅡ）评分之间的关系；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清KLF5、CXCL12对AECOPD合并Ⅱ-RF患者预后的预测价值。结果观察组血清KLF5、CXCL12水平明显高于对照组(P<0.05)。与预后良好组相比，预后不良组血清KLF5、CXCL12水平及二氧化碳分压（PCO2）、APACHEⅡ评分均升高（P＜0.05），第1 秒用力呼气容积（FEV1）、第1 秒呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC%）及第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、动脉血氧分压（PO2）均降低（P＜0.05）。FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred、PO2与血清KLF5、CXCL12水平均呈负相关（P＜0.05），PCO2、APACHEⅡ评分与血清KLF5、CXCL12水平均呈正相关（P＜0.05）。ROC曲线分析结果显示，血清KLF5与CXCL12联合检测预测AECOPD合并Ⅱ-RF患者预后不良的曲线下面积（AUC）为0.947（95%CI：0.913~0.981），明显大于KLF5、CXCL12单独检测预测的AUC［0.870（95%CI：0.816~0.923）、0.843（95%CI：0.770~0.915）］，差异均有统计学意义（Z=2.413，P=0.016；Z=2.554，P=0.011）。结论AECOPD合并Ⅱ-RF患者血清KLF5、CXCL12水平均明显升高，且2项指标联合检测对AECOPD合并Ⅱ-RF患者预后不良具有良好的预测价值，因此血清KLF5、CXCL12可作为预测AECOPD合并Ⅱ-RF患者预后不良的血清标志物，指导临床诊治。