目的探讨血清微小核糖核酸（miRNA）-212-5p(miR-212-5p)、miRNA-221-3p(miR-221-3p)与慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期（AECOPD）患者Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）炎症信号通路和预后的关系。方法选取2020年1月至2022年12月聊城市第二人民医院收治的298例COPD患者为研究对象，其中AECOPD患者175例（AECOPD组），COPD稳定期患者123例（COPD稳定期组），另纳入同期在该院体检健康者100例作为健康对照组。根据28 d预后情况，将AECOPD患者分为预后良好组和预后不良组。采用荧光定量聚合酶链反应检测血清miR-212-5p、miR-221-3p及TLR4/NF-κB信号通路相关指标的水平。采用Pearson相关分析AECOPD患者血清miR-212-5p、miR-221-3p水平与TLR4/NF-κB信号通路相关指标水平的相关性。采用多因素Logistic回归分析AECOPD患者预后不良的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析miR-212-5p、miR-221-3p水平对AECOPD患者预后不良的预测价值。结果COPD稳定期组、AECOPD组血清TLR4 mRNA、NF-κB信使RNA（mRNA）水平高于健康对照组，血清miR-212-5p、miR-221-3p水平低于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；AECOPD组血清TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平高于COPD稳定期组，血清miR-212-5p、miR-221-3p水平低于COPD稳定期组，差异均有统计学意义（P<0.05）。随访28 d，AECOPD患者中预后不良62例（预后不良组），预后良好113例（预后良好组）。预后良好组血清miR-212-5p、miR-221-3p水平高于预后不良组，而血清TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平低于预后不良组，差异均有统计学意义（P<0.05）。Pearson相关性分析结果显示，AECOPD患者血清miR-212-5p、miR-221-3p水平与TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平均呈负相关（P<0.05）。预后良好组血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平低于预后不良组，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，IL-6、TNF-α、TLR4 mRNA和NF-κB mRNA水平升高是AECOPD患者预后不良的危险因素（P<0.05），miR-212-5p、miR-221-3p水平升高是AECOPD患者预后不良的保护因素（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，血清miR-212-5p、miR-221-3p联合预测AECOPD预后不良的曲线下面积（AUC）为0.862，明显高于miR-212-5p、miR-221-3p单独预测的0.722、0.755（P<0.05）。结论AECOPD预后不良患者血清miR-212-5p、miR-221-3p水平下调可能与调节TLR4/NF-κB炎症信号通路有关，且miR-212-5p、miR-221-3p联合检测对AECOPD患者的预后不良具有较高的预测价值。