目的分析血清高尔基体糖蛋白73（GP73）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）联合检测对肝细胞癌（HCC）的诊断价值。方法选取2021年7月至2023年8月福建医科大学附属漳州市医院收治的97例HCC患者作为研究组，另选取同期78例肝硬化患者作为良性对照组，78例体检健康者作为健康对照组。采用酶联免疫吸附试验检测血清GPC3水平；采用化学发光法检测血清GP73水平；采用化学发光微粒子免疫检测法检测血清PIVKA-Ⅱ水平。采用Pearson相关分析HCC患者血清GP73、GPC3、PIVKA-Ⅱ水平之间的相关性；采用多因素Logistic回归分析HCC发生的影响因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估各项指标对HCC的诊断效能。结果3组有吸烟史、肝癌家族史患者比例比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究组血清GP73、GPC3和PIVKA-Ⅱ水平均高于健康对照组和良性对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。良性对照组血清GP73、GPC3和PIVKA-Ⅱ水平均高于健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。HCC患者血清GP73水平与GPC3水平呈正相关（r=0.582，P＜0.001），血清GP73水平与PIVKA-Ⅱ水平呈正相关（r=0.667，P＜0.001），血清GPC3水平与PIVKA-Ⅱ水平呈正相关（r=0.639，P＜0.001）。吸烟史、肝癌家族史、GP73、GPC3和PIVKA-Ⅱ均为HCC发生的独立影响因素（P<0.05）。血清GP73、GPC3和PIVKA-Ⅱ单独诊断HCC的曲线下面积（AUC）分别为0.826、0.834、0.849，3项指标联合检测诊断的AUC为0.964，明显大于各项指标单独检测的AUC（Z=4.809、5.050、4.469，P<0.05）。结论血清GP73、GPC3和PIVKA-Ⅱ水平与HCC的发生关系密切，3项指标联合检测能够较好地辅助诊断HCC。