目的探讨重症肺炎（SP）患者血清涎液化糖链抗原-6（KL-6）、癌易感性候选基因9（CASC9）水平与病情严重程度及预后的关系。方法选取2021年1月至2023年12月该院收治的SP患者107例作为SP组，根据急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ（APACHEⅡ）评分将SP组分为低危组（27例）、中危组（44例）、高危组（36例）。根据28 d预后情况将SP组分为死亡组和存活组。另选取同期在该院体检健康者55例作为对照组。采用酶联免疫吸附试验与实时荧光定量聚合酶链反应检测血清KL-6与CASC9水平。采用Spearman相关分析SP患者血清KL-6、CASC9水平与病情严重程度的相关性。采用多因素Logistic回归分析SP患者死亡的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清KL-6、CASC9单独及联合检测对SP患者死亡的预测价值。结果SP组血清KL-6水平高于对照组，CASC9水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。低危组、中危组、高危组KL-6水平依次升高，CASC9水平依次降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 Spearman相关分析结果显示，SP患者血清KL-6水平与病情严重程度呈正相关（rs=0.778，P＜0.001），血清CASC9水平与病情严重程度呈负相关（rs=—0.761，P＜0.001）。随访28 d，随访成功率为100%。死亡组纳入36例，病死率为33.64%（36/107），存活组纳入71例。死亡组与存活组病情严重程度、KL-6、CASC9水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，病情严重程度为中危和高危、KL-6水平升高是SP患者死亡的危险因素（P＜0.05），CASC9水平升高是SP患者死亡的保护因素（P＜0.05）。ROC曲线分析结果显示，血清KL-6联合CASC9预测SP患者死亡的曲线下面积为0.923，大于血清KL-6、CASC9单独预测的0.804、0.796（Z=2.904、3.290，P=0.004、0.001）。结论SP患者血清KL-6水平升高、CASC9水平降低，与病情严重程度加重及死亡密切相关，血清KL-6联合CASC9对SP患者死亡的预测价值较高。