目的探讨重症肺炎并发呼吸衰竭患者血清高迁移率族蛋白1（HMGB1）、和肽素（Copeptin）水平变化及其与预后的关系。方法选取2021年12月至2023年12月该院收治的137例重症肺炎并发呼吸衰竭患者作为研究组，另选取同期该院收治的137例呼吸衰竭患者作呼吸衰竭组，再选取同期该院137例健康体检者作为对照组。比较3组血清HMGB1、Copeptin水平。根据患者28 d内预后情况将研究组分为死亡组和生存组，比较死亡组和生存组血清HMGB1、Copeptin水平。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清HMGB1、Copeptin对重症肺炎并发呼吸衰竭患者死亡的预测价值。采用多因素Logistic回归分析重症肺炎并发呼吸衰竭患者死亡的影响因素。结果研究组和呼吸衰竭组血清HMGB1、Copeptin水平均高于对照组，研究组血清HMGB1、Copeptin水平均高于呼吸衰竭组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。死亡组急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ评分、白细胞计数及HMGB1、Copeptin、降钙素原、C反应蛋白水平，以及免疫功能低下、合并高碳酸血症患者比例均高于生存组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，血清HMGB1、Copeptin水平升高均为重症肺炎并发呼吸衰竭患者死亡的危险因素（P＜0.05）。血清HMGB1、Copeptin联合预测重症肺炎并发呼吸衰竭患者死亡的曲线下面积（AUC）为0.894，大于HMGB1、Copeptin单独预测重症肺炎并发呼吸衰竭患者死亡的AUC（0.773、0.741），差异均有统计学意义（Z=2.450、2.758，P＜0.05）。结论重症肺炎并发呼吸衰竭患者血清HMGB1、Copeptin水平均升高，并且血清HMGB1、Copeptin水平与预后均密切相关，其水平升高为重症肺炎并发呼吸衰竭患者死亡的危险因素。