目的探讨抑郁症患者血清神经细胞黏附分子（NCAM）、嘌呤受体P2X配体门控离子通道7（P2X7R）和肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）水平及其与认知功能损害之间的关系。方法选取2021年1月至2024年6月华北医疗健康集团邢台总医院收治的102例抑郁症患者作为试验组，根据简易精神状态量表（MMSE）评估结果，将其分为认知功能损害组和认知功能正常组，同时进一步将认知功能损害患者分为轻度损害组、中度损害组和重度损害组；另选取同期在华北医疗健康集团邢台总医院体检的51例健康体检者作为对照组。采用酶联免疫吸附试验检测所有研究对象血清NCAM、P2X7R、TWEAK水平并进行比较。采用多因素Logistic回归分析抑郁症患者发生认知功能损害的影响因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估血清NCAM、P2X7R、TWEAK对认知功能损害程度的诊断效能。结果试验组血清NCAM水平低于对照组，而P2X7R、TWEAK水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。MMSE评估结果发现，有64例抑郁症患者纳入认知功能正常组，38例纳入认知功能损害组，包括轻度损害组14例，中度损害组17组，重度损害组7例。认知功能损害组NCAM水平低于认知功能正常组，而P2X7R、TWEAK水平高于认知功能正常组，差异均有统计学意义（P<0.05）。与轻度损害组比较，中度损害组和重度损害组血清NCAM水平降低，而血清P2X7R、TWEAK水平升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。与中度损害组比较，重度损害组血清NCAM水平降低，而血清P2X7R、TWEAK水平升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，血清P2X7R、TWEAK水平升高为抑郁症患者发生认知功能损害的危险因素（P<0.05），血清NCAM水平升高为抑郁症患者发生认知功能损害的保护因素（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，血清NCAM、P2X7R、TWEAK单独诊断抑郁症患者发生认知功能损害的曲线下面积（AUC）为0.876、0.853、0.790，三者联合诊断的AUC为0.962，灵敏度、特异度分别为92.11%、90.62%。三者联合诊断的AUC明显高于各指标单独诊断的AUC（Z三者联合-NCAM=2.169，P=0.030；Z三者联合-P2X7R=2.583，P=0.010；Z三者联合-TWEAK=3.083，P=0.002）。结论抑郁症患者血清NCAM水平降低，血清P2X7R、TWEAK水平升高，血清NCAM、P2X7R、TWEAK可作为诊断抑郁症患者认知功能损害的指标，且三者联合诊断抑郁症患者认知功能损害效能更高。