目的探讨酸枣仁多糖（ZSSP）对慢性不可预测性温和应激（CUMS）抑郁症小鼠抑郁行为的影响及作用机制。方法将60只SPF级昆明雄性小鼠随机均分为对照组、模型组、小剂量组、中剂量组、高剂量组和盐酸氟西汀（Flu）组，除对照组外，其余5组均采用CUMS法制备小鼠抑郁症模型，小剂量、中剂量和高剂量组分别采用50、100、150 mg/kg 的ZSSP进行灌胃处理，对照组和模型组用0.9%氯化钠注射液灌胃，Flu组用10 mg/kg的Flu灌胃。比较各组小鼠抑郁症行为学评分及血清炎症介质［白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-18］、海马组织中Toll样受体4（TLR4）、核因子κB（NF-κB）、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）、半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-1水平。结果与对照组比较，模型组、小剂量组、中剂量组、高剂量组和Flu组糖水偏好率下降，强迫游泳不动时间、悬尾不动时间均延长，矿场总路线缩短，血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18水平均升高，海马组织中TLR4、NF-κB、NLRP3、Caspase-1水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与模型组比较，小剂量组、中剂量组和高剂量组糖水偏好率升高，矿场总路线延长，强迫游泳不动时间、悬尾不动时间均缩短，血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18水平及海马组织中TLR4、NF-κB、NLRP3、Caspase-1水平均下降，且小剂量组、中剂量组、高剂量组小鼠抑郁症行为学评分、血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18水平及海马组织中TLR4、NF-κB、NLRP3、Capase-1水平均呈现明显剂量依赖性，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论ZSSP具有良好的抗抑郁作用，尤其是高剂量ZSSP抗抑郁效果更明显，其作用机制可能与抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路激活有关。