目的探讨血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST-2）、分泌型卷曲相关蛋白5（sFRP5）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）联合对射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者预后不良的预测价值。方法选取2021年7月至2023年8月在该院进行诊治的191例HFpEF患者作为研究组，另选取同期在该院体检的191例健康体检者为对照组。患者治疗出院后，随访1年，将随访期间出现不良心血管事件的患者纳入预后不良组，其余患者则纳入预后良好组。采用酶联免疫吸附试验检测所有研究对象血清sST-2、sFRP5、FGF21水平。采用多因素Logistic分析HFpEF患者预后不良的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清sST-2、sFRP5、FGF21单独及联合检测对HFpEF患者预后不良的预测价值。结果研究组血清sST-2、FGF21水平高于对照组，sFRP5水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。不同心功能分级患者血清sST-2、FGF21水平比较，Ⅱ级<Ⅲ级<Ⅳ级,且任意两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。不同心功能分级患者血清sFRP5水平比较，Ⅱ级>Ⅲ级>Ⅳ级,且任意两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。预后不良组有68例患者，预后良好组有123例患者。预后不良组心功能分级Ⅳ级患者比例及血清sST-2、FGF21、红细胞体积分布宽度（RDW）、血肌酐 （Scr）水平高于预后良好组，sFRP5水平低于预后良好组，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，心功能分级为Ⅳ级，RDW升高，以及Scr、sST-2和FGF21水平升高均为HFpEF患者预后不良的危险因素（P<0.05），sFRP5水平升高为HFpEF患者预后不良的保护因素（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，3项指标联合预测HFpEF患者预后不良的曲线下面积（AUC）为0.957，大于血清sST-2、sFRP5、FGF21单独预测的AUC（Z=2.689、2.703、2.711，均P<0.05）。结论HFpEF患者血清sST-2、FGF21水平明显升高，sFRP5水平明显降低，3项指标联合检测对预测HFpEF患者预后不良有一定的临床价值。