目的探讨脑小血管病（CSVD）患者血清富亮氨酸α-2糖蛋白-1（LRG1）、组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）、闭锁小带蛋白1（ZO-1）水平与认知障碍（CI）的关系。方法选取2023年11月至2024年11月该院收治的90例CSVD患者作为CSVD组，依据蒙特利尔认知评估量表评分结果将其分为功能障碍组（n=41）和功能正常组（n=49）。另选择同期在该院体检的90例健康体检者作为对照组。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清LRG1、HDAC3、ZO-1水平。采用多因素Logistic回归分析影响CSVD患者发生CI的因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清LRG1、HDAC3、ZO-1对CSVD患者发生CI的诊断价值。结果与对照组相比，CSVD组血清LRG1、HDAC3水平显著升高（P＜0.05），血清ZO-1水平显著降低（P＜0.05）；与功能正常组比较，功能障碍组血清甘油三酯、LRG1、HDAC3水平显著升高（P＜0.05），血清ZO-1水平显著降低（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，血清LRG1、HDAC3水平升高是影响CSVD患者发生CI的独立危险因素（P<0.05），血清ZO-1水平升高是影响CSVD患者发生CI的独立保护因素（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，血清LRG1、HDAC3、ZO-1单独诊断CSVD患者发生CI的曲线下面积（AUC）分别为0.818、0.808、0.827，三者联合诊断的AUC为0.943，大于各指标单独诊断的AUC（ZLRG1-三者联合=2.779、ZHDAC3-三者联合=3.068、ZZO-1-三者联合=2.480，均P＜0.05）。结论CSVD患者血清LRG1、HDAC3水平上调，血清ZO-1水平下调，三者均是CSVD患者发生CI的影响因素，且三者联合检测对CI有较高的诊断价值。