目的分析血清骨保护素（OPG）、碱性磷酸酶（ALP）与创伤性下肢骨折延迟愈合的关系。方法选取2022年2月至2024年6月四川省中西医结合医院收治的创伤性下肢骨折延迟愈合患者95例作为延迟愈合组、创伤性下肢骨折正常愈合患者95作为对照组。比较2组基线资料及血清OPG、ALP水平。采用多因素Logistic回归分析创伤性下肢骨折患者延迟愈合的影响因素。采用限制性立方样条（RCS）曲线分析血清OPG、ALP水平与创伤性下肢骨折延迟愈合的关系。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清OPG、ALP对创伤性下肢骨折延迟愈合的诊断价值。结果延迟愈合组血清OPG、ALP、血钙、血磷水平低于对照组，有骨质疏松症占比及血清C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，校正血钙、血磷、骨质疏松症、CRP、TNF-α、IL-6前后，血清OPG、ALP水平升高均为创伤性下肢骨折延迟愈合的独立保护因素（P＜0.05）。调整其他混杂因素后，RCS分析结果显示，血清OPG、ALP水平与创伤性下肢骨折延迟愈合呈非线性关系（P＜0.05）；当血清OPG水平＜329 mg/L、血清ALP水平＜183 U/L时，创伤性下肢骨折延迟愈合风险随着其水平升高呈下降趋势［OR=0.96（95%CI：0.94～0.98），P＜0.001；OR=0.93（95%CI：0.89～0.97），P=0.002］；当血清OPG≥329 mg/L、血清ALP水平≥183 U/L时，创伤性下肢骨折延迟愈合风险与血清OPG、ALP水平无显著关联［OR=0.99（95%CI：0.97～1.02），P=0.684；OR=0.99（95%CI：0.95～1.03），P=0.639］。ROC曲线分析结果显示，血清OPG、ALP联合诊断创伤性下肢骨折延迟愈合的曲线下面积为0.878，明显大于血清OPG、ALP单独诊断的0.751、0.762（P＜0.05），血清OPG、ALP联合诊断创伤性下肢骨折延迟愈合的灵敏度为86.32%、特异度为72.63%。结论创伤性下肢骨折患者血清OPG、ALP水平降低，且均与骨折延迟愈合有关，联合检测血清OPG、ALP对骨折延迟愈合有较高诊断效能。