目的探讨不同病情严重程度膝骨关节炎（KOA）患者血清软骨寡聚基质蛋白（COMP）、富含半胱氨酸蛋白61（Cyr61）水平及其交互作用对预后的影响。方法选取2022年10月至2024年10月四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院收治的190例KOA患者作为研究组。另选取同期在四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院体检的健康志愿者95例作为对照组。比较研究组和对照组基线资料及血清COMP、Cyr61水平。根据Kellgren-Lawrence分级（K-L分级）评估研究组病情严重程度，分析KOA患者血清COMP、Cyr61水平与病情严重程度的相关性。KOA患者治疗出院后随访6个月，根据患者预后分为预后良好组和预后不良组。采用多因素Logistic回归分析KOA患者预后不良的影响因素，分析血清COMP、Cyr61在KOA患者预后不良中的交互作用；绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清COMP、Cyr61对KOA患者预后不良的预测效能。结果研究组血清COMP、Cyr61水平高于对照组（P＜0.05）。KOA患者血清COMP、Cyr61水平与病情严重程度均呈正相关（rs=0.512、0.481，P＜0.05）。预后不良组病情严重程度及血清IL-6、MMP-3、COMP、Cyr61水平均高于预后良好组（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，病情严重程度为重度及血清IL-6、MMP-3、COMP、Cyr61水平升高均是KOA患者预后不良的危险因素（P＜0.05），COMP与Cyr61存在正交互作用（交互项OR=13.348，95%CI：4.874～36.556，P＜0.001）。血清COMP高表达、Cyr61高表达对KOA患者预后不良的相对超额危险度（RERI）为2.374（95%CI：1.315～4.286），归因比（AP）为0.467（95%CI：0.334～0.652），协同指数（SI）为2.311（95%CI：1.437～3.718）。COMP、Cyr61单独及联合预测KOA患者预后不良的AUC分别为0.753、0.749、0.870，2项联合预测的AUC明显大于COMP（Z=2.311，P=0.021）、Cyr61（Z=2.476，P=0.013）单独预测。结论KOA患者血清COMP、Cyr61水平与病情严重程度均呈正相关，且血清COMP与Cyr61对KOA患者预后不良发生风险存在超相乘模型的协同交互作用，COMP联合Cyr61对KOA患者预后不良具有较高的预测效能。