目的探讨血清成纤维细胞生长因子21（FGF21）、膜联蛋白A1（ANXA1）、Krüppel样转录因子（KLF）2水平与下肢动脉硬化闭塞症（LEASO）患者支架植入术后1年内发生支架内再狭窄（ISR）的关系。方法选取2021年8月至2024年8月该院收治的183例LEASO患者作为研究对象，均接受支架植入术治疗，根据术后1年是否发生ISR，将患者分为ISR组和N-ISR组。采用多因素Logistic回归分析LEASO患者支架植入术后1年内发生ISR的影响因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清FGF21、ANXA1、KLF2单独及3项联合对LEASO患者支架植入术后1年内发生ISR的预测效能。通过校准曲线、Hosmer-Lemeshow检验联合决策分析曲线对联合预测模型进行内部验证和临床适用性分析。结果ISR组血清FGF21、ANXA1水平及有吸烟史、高血压、糖尿病患者比例均高于N-ISR组，血清KLF2水平低于N-ISR组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 多因素Logistic回归分析结果显示，有吸烟史、合并糖尿病，以及血清FGF21、ANXA1水平升高是LEASO患者支架植入术后1年内发生ISR的危险因素（P＜0.05），血清KLF2水平升高是LEASO患者支架植入术后1年内发生ISR的保护因素（P＜0.05）。ROC曲线分析结果显示，血清FGF21、ANXA1、KLF2联合预测LEASO患者支架植入术后1年内发生ISR的曲线下面积（AUC）为0.918,大于血清FGF21、ANXA1、KLF2单独预测的 AUC（Z联合-FGF21=2.650，P联合-FGF21=0.008；Z联合-ANXA1=2.856，P联合-ANXA1=0.004；Z联合-KLF2=3.223，P联合-KLF2=0.001）。联合预测模型的校准曲线与理想曲线一致性良好，Hosmer-Lemeshow检验χ 2=6.315，P=0.612。在高风险阈值0.08~0.96内，血清FGF21、ANXA1、KLF2联合模型预测LEASO患者支架植入术后1年内发生ISR的净获益率优于单一指标预测。结论血清FGF21、ANXA1、KLF2水平与LEASO患者支架植入术后1年内ISR发生有关，且对LEASO患者支架植入术后ISR发生具有一定的预测价值和临床适用性。