目的探讨雷公藤甲素（TPL）对骨质疏松（OP）大鼠骨密度及骨代谢的影响，分析与蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）/转录活化因子4（ATF4）/C/EBP同源蛋白（CHOP）通路的关系。方法选取7周龄雌性SD大鼠72只作为研究对象。将大鼠随机分为6组［假手术组（sham组）、OP组、低剂量TPL组（L-TPL组）、高剂量TPL组（H-TPL组）、阳性药组（阿仑膦酸钠组）、H-TPL+PERK激活剂CCT020312组（H-TPL+CCT020312组）］，每组12只。采用酶联免疫吸附试验检测所有大鼠血清碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型前胶原氨基末端肽（PINP）、Ⅰ型胶原交联羧基端肽（CTX-Ⅰ）水平。采用双能X射线密度仪检测骨密度。采用Micro-CT影像系统观察大鼠股骨组织骨微结构变化。光学显微镜下观察股骨组织病理变化、破骨细胞数量。采用Western blot检测PERK/ATF4/CHOP通路相关蛋白水平。结果Sham组、OP组、L-TPL组、H-TPL组、阿仑膦酸钠组、H-TPL+CCT020312组钙/肌酐、磷/肌酐、骨密度、骨小梁数量、骨小梁厚度、骨体积分数、破骨细胞数量、p-PERK/PERK及ALP、PINP、CTX-Ⅰ、ATF4、CHOP水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论TPL可通过抑制PERK/ATF4/CHOP通路，调节骨密度及骨代谢，改善大鼠OP症状。